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作者：中生药协日期：2020-04-09

透明质酸（hyaluronic acid, HA）又名玻璃酸（《中国药典》和药品的国家标准将其称为玻璃酸），是一种直链高分子黏多糖，由双糖单位（1-β-4）D-葡糖醛酸（1-β-3）N-乙酰基-D-氨基葡糖胺聚合形成。由于HA分子中糖醛酸的羧基在生理条件或适当的pH环境下可充分解离，而与正离子，如Na⁺结合成离子对，则称为透明质酸钠或玻璃酸钠（《中国药典》中的名称）。自1934年Meyer等人首次从牛眼玻璃体中分离得到HA后，研究人员发现HA还广泛存在于动物的各种组织细胞间质中，如皮肤、脐带、关节滑液、软骨、眼玻璃体、鸡冠、鸡胚、卵细胞、血管壁等，其中以人脐带、公鸡冠、关节滑液和眼玻璃体含量较高。A型、C型链球菌、少量革兰阴性菌的夹膜多糖及部分病毒结构中也含有透明质酸，参与这些微生物对宿主的侵染过程^[1^]。经过半个多世纪的研究，人们对HA的结构、理化性质和生理功能有了明确的认识，基于其优越的保湿特性、黏弹性和机械支撑作用，HA及其衍生物在医药、化妆品、保健食品等领域的应用日趋广泛，已形成完整的HA产业链。

一

透明质酸产业链

1.产业链上游

HA的生产制备技术有3种，即提取法、微生物发酵法和人工合成法^[2^]。提取法成本高、产量低，难以实现工业化生产，只能获得小分子量的透明质酸，另一方面，动物组织提取的透明质酸具有免疫原性^[3^]，无法满足终端市场的需求。1937年, Kendall等^[4^]就发现链球菌可产生HA，由于其克服了动物组织提法所存在的缺点而得到广泛的关注和研究。以工业化生产为目的的发酵HA研究始于80年代初期^[5^]，目前发酵法已成为规模化生产HA的主要方法。微生物发酵技术以葡萄糖为主要原料，采用链球菌好氧发酵工艺，经提取、精制和干燥而成^[6^]。我国葡萄糖行业发展已处于成熟阶段，生产企业众多，原料丰富，已广泛用于各种工业化生产中。目前葡萄糖市场竞争异常激烈，行内品牌市场占有率低，市场价格较为透明，进而促使国内企业利用微生物发酵法生产HA的工业化路线走向成熟，发展到今天，当前中国已成为全球HA产量和出口量最大的国家。

2.产业链下游

根据透明质酸的原料分类，终端产品应用也分为医药级、化妆品级和食用级。

在化妆品领域，透明质酸的保水作用是其最重要的生理功能之一，其理论保水值高达500ml/g以上。由于透明质酸的天然、保持、安全等特性，应用于护肤和彩妆市场，终端产品多样。

在食品领域，透明质酸最早被用于保健食品是在日本。研究显示，口服透明质酸具有补水、改善关节功能和骨质疏松、修复胃黏膜损伤、促进创伤愈合、改善心血管系统、改善软骨病症状、提高人体免疫力、促血管生成等功效。透明质酸作为食品原料已在多个国家或地区得到认可。

本文重点聚焦医药领域，简介HA在眼科、关节疾病、外科手术防粘连、药物递送、医疗美容等领域的如下应用^[7^]：

（1）HA在眼科中的应用：HA作为天然粘弹物质，拥有多方面优越的特性, 例如良好的生物相容性、优越的化学特性、水溶性、高纯度、透明和适宜的 pH 值^[8^]，因而HA在眼科领域有着不可替代的应用。目前，用于眼科的HA终端产品主要有3种，一种是应用在多种眼科手术（包括白内障手术、青光眼手术、白内障角膜移植联合手术以及眼外科等显微眼科手术）中的粘弹剂；另一种是用于治疗干眼症的HA人工泪液^[9^]；再者，HA还作为眼用制剂的媒介规范应用于眼用制剂中^[10^]。

（2）HA在关节疾病中的应用：HA是构成关节软骨和滑液的主要成分^[11^]，对关节生理功能的发挥起着至关重要的作用。当发生骨性关节炎、类风湿性关节炎以及其他感染性和非感染性关节疾病时，HA在关节内的产生和代谢发生异常，滑液中的HA浓度和相对分子质量明显降低，软骨发生降解和破坏，导致关节功能障碍^[12^]。此时补充外源性高分子量HA，即“粘弹性补充疗法”^[13^]，可使患者从多方面受益，包括关节软骨的保护和修复、对关节疼痛的缓解以及抗炎作用等。

（3）HA在药物递送中的应用：HA经过交联、修饰等改构，可保留其良好的生物相容性，分子中的大量羧基、羟基及氨基可与药物通过酯化、氢键等结合，作为药物的载体达到缓释、控释等作用^[14^]；还可利用体内某些相关细胞HA受体的特异性表达，药物或其制剂与HA结合后，利用HA受体发挥靶向作用，可使药物定位释放^[15^]，称为HA的给药体系。

（4）HA在预防术后粘连和促进软组织的修复中的应用：手术所致的组织损伤会引发炎症，从而导致黏连发生。近年来，HA及交联的HA衍生物作为预防和减少术后粘连的有效制剂已应用于临床^[16^]。HA衍生物制成的凝胶因具有高粘弹性、不可溶、可降解以及优良的生物相容性使其成为安全而有效的软组织修复剂,用于手术创伤和意外事故所致的组织缺损。

（5）HA在创伤修复中的应用：研究表明^[17^]，HA可以减缓炎症程度，可作为抗炎药剂使用。Hanci等^[18^]的研究表明，HA可用于扁桃体切除手术后的疼痛治疗。另外，HA可用于减缓疼痛^[19^]、创面修复、肌腱疾病、深度创面的外科手术疗法^[20^]、烧伤、局部深度灼伤^[21^]、上皮组织的手术伤口、慢性伤口^[22^]。目前，用脂肪干细胞培养的硫醇化HA交联支架已经被认为是理想的组织工程中脂肪替代品。在创伤修复和皮肤再生中，HA可以抑制组织粘连和伤疤的形成^[23^]。

（6）HA在医疗美容领域的应用：透明质酸具有强大的吸水保湿作用和等容降解的特征，即注射入体内的透明质酸分子在降解过程中剩余的分子不断吸收水分维持总体积不变，直到完全降解^[24^]。因此被广泛用于面部凹陷、保持皮肤组织容量和填充皱纹等皮肤年轻化治疗中。透明质酸具有较好的支撑力、深部注射塑性效果好、体内留存时间长等特点^[25^]，目前在国内美容外科应用广泛。

二

HA原料全球市场格局

Frost&Sullivan2018年调查报告显示^[26^]，从行业格局来看，中国是目前全球最大的HA原料产销国，2018年销量占全球的86%。全球HA原料市场中销量占比前五的均为中国企业，五家企业共占比73%，较为集中。从市场占有率看，华熙生物是世界最大的HA生产及销售企业，在2018年全球HA原料销量占比36%，焦点生物以12%市占率排行第二，阜丰生物、东辰生物和安华生物的全球市场份额分别为10%、8%和7%。以日本Kewpie、捷克Contipro、法国Soliance、韩国Bioland、德国Evonik等为代表的海外企业销量占比相对较低（图1）。同时，作为全球最大的HA原料生产商，华熙生物全球市场份额，几乎等于另四家中国企业之和。而上述五家公司全部来自山东。也可以说，全球每卖出10支HA产品，7支的原材料来自山东。日本原来是全球最大的HA生产国，现在是第二大的生产国，仅次于中国。而HA需求方面，目前世界需求市场排名依次为：美国、日本、欧洲和中国。近年来，全世界的HA呈供不应求的形势。2018年全球HA原料市场销量达到500吨，预计在未来五年，全球HA原料市场保持18.1%的高复合增长率，在2023年预计将达到1150吨的市场销量。而中国的需求增长速度远高于世界的平均水平，预计将以 35%以上的速度增长。

图1. 2018年全球透明质酸销量分布格局（单位：%）

(数据来源：Frost&Sullivan2018年调查报告)

根据不同的用途，透明质酸在原料和终端产品应用上主要分为三个等级，即医药级、化妆品级和食品级。其中，医药级对应的终端产品有骨科注射液、滴眼液、眼科手术粘弹剂、注射美容填充产品、手术防粘连产品，应用范围较广且附加值较高；化妆品级对应的终端产品有护肤品、护发和沐浴露、面膜类等；食品级对应的终端产品有食品和饮料的添加剂、保健食品等。

从2014年-2018年市场份额占比来看（图2），目前化妆品级透明质酸产品的市场销量占比居于主导地位。2014-2018年，化妆品级透明质酸销量占比均在50%以上；其次是食品级透明质酸；而医用级透明质酸的销量明显偏小，仅占4%左右。值得一提的是，近年来，化妆品级透明质酸销量占比有下滑趋势，而食品级产品占比却明显提高，医用级透明质酸销量占比则保持相对稳定。同时，由于医药级原料工艺要求较高、技术专利和准入牌照的壁垒较高，促使医用级透明质酸毛利率远高于食品级和化妆品级透明质酸。可见，相比于化妆品级和食品级透明质酸，医药级透明质酸的高附加值和高毛利率或将吸引厂商发力布局，成为透明质酸行业的重要增长点。

图2：2014-2018年全球不同级别透明质酸市场份额对比（单位：%）

(数据来源：Frost&Sullivan2018年调查报告；图片来源：前瞻产业研究院)

三

城市公立医院透明质酸销售情况

根据米内网数据，纵观玻璃酸钠2013-2018年城市公立医药终端市场销售情况，玻璃酸钠销售趋势比较稳定，年销售额均在10亿以上（图3）。

图3.中国城市公立化学药玻璃酸钠年度销售趋势（单位：万元）

(数据来源：米内网数据)

2018年城市公立医院玻璃酸钠国内销售占比中，国外企业表现强势，冠亚军分别由德国URSAPHARM和日本参天制药企业占据，分别占有22.15和18.48%的市场份额，国内企业中上海昊海生物和山东博士伦福瑞达制药也不示弱，分别占16.63%和14.81%（图4）。

图4.2018年中国城市公立化学药玻璃酸钠TOP20品牌格局（单位：万元）

(数据来源：米内网数据)

2017年交联玻璃酸钠开始进入市场，主要应用于非药物保守治疗及单纯止痛药物治疗（如对乙酰氨基酚）疼痛缓解效果欠佳的膝骨关节炎（OA）患者。2018年相比2017年交联玻璃酸钠销售增长率高达2011.43%（图4），美国健赞独占市场（图6）。

图5.中国城市公立化学药交联玻璃酸钠年度销售趋势（单位：万元）

(数据来源：米内网数据)

图6.2018年中国城市公立化学药交联玻璃酸钠TOP20品牌格局（单位：万元）

(数据来源：米内网数据)

当前，我国HA原料占绝对优势，体现在生产企业拥有高收益低成本的产业化水平、HA分子量的精准控制技术、多种分子结构HA专利、高于文献报道最优水平一倍的产率、内毒素以及杂质率的控制水平等等技术，这些高壁垒技术已经形成国内玻尿酸企业的“护城河”。正是这些优势，决定了中国企业在玻尿酸市场能够拥有较高的利润率，并占有较高的市场份额。期望国内企业在有更优体内代谢特点的交联玻璃酸原料，特别是HA终端制剂方面进行拓展，这些是HA产业链上的高端领域。

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[26] Frost&Sullivan2018年中国透明质酸行业市场研究报告.

致谢

感谢郭学平老师、崔慧斐老师和刘飞老师在文章编辑过程中，给予审核、修改和建议！感谢各位老师对协会工作的支持和鼓励！

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