2019年12月09日
 
姜世勃 ─ 多肽类病毒进入抑制剂研究领域的国际领跑者
姜世勃 ─ 多肽类病毒进入抑制剂研究领域的国际领跑者
作者:中生药协 日期:2019-10-16

姜世勃,复旦大学教授,87-90年在美国洛克菲勒大学作博士后,90-10年在纽约血液中心任研究员和室主任。主要从事抗病毒药物及疫苗研究。90年代初发现了第一个高效的抗HIV的C多肽,其发明专利转让给美国药物公司开发出国际上首个抗HIV多肽药物 -- 恩夫韦肽,因此而开辟了基于病毒进入抑制剂多肽药物的新领域。已在Nature等杂志发表439篇SCI论文,获24项美国专利和14项中国专利,其中11项专利已成功转让。
2019年8月15日-17日,在“第一届中国多肽产业论坛暨中国生化制药工业协会多肽分会成立大会”上,复旦大学姜世勃教授做了多肽类病毒进入抑制剂研发的报告。姜博士就严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)进入抑制剂、中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)进入抑制剂、和广谱人冠状病毒(HCoV)进入抑制剂的发现及其作用机制等方面,与大家分享了其科研团队的成果。
近年来,SARS-CoV和MERS-CoV等高致病性HCoV的出现,对人类的生命健康及社会的稳定发展带来了威胁,但目前临床上尚无获得批准的特异性抗SARS-CoV和MERS-CoV感染的药物。更为重要的是,自然界中广泛存在的其他CoVs也可能通过跨种传播感染人类。世界卫生组织(WHO)近期提出要全球的科学家加速研发疫苗和药物防控 “Disease X”(X疾病), 即由目前未知的病原体(包括新发冠状病毒)引起严重国际大流行的新型传染病。因此,探寻在各种HCoV上均保守的药物靶点,以及基于这些靶点研发广谱、高效的抗HCoV药物成为本领域亟待解决的关键科学问题。
姜博士团队通过交叉运用多种不同的技术手段,研发出能够广谱抑制多种HCoV感染的多肽类进入抑制剂 -- EK1,并揭示了其作用靶点和分子机制。该研究同时证明了HCoV刺突蛋白的HR1区域是一个重要且保守的药物作用靶点,为后续抗HCoV的广谱药物研发提供了理论基础和重要思路。该类研究也将为目前流行的人冠状病毒感染的防治和未来可能出现的新型HCoV的防控提供解决方案和技术储备。

勇于创新,敢于开辟新领域

在上个世纪九十年代初,在美国纽约血液中心工作的姜世勃博士根据艾滋病病毒(HIV)表面蛋白的序列设计并合成了30多条多肽,想用来研究抗艾疫苗,但结果确令人沮丧,没有一条多肽能诱导产生HIV中和抗体。然而,他却意外地发现其中的有些多肽能够相互作用,他由此推测其可能具有抗HIV的活性。但研究室主任Neurath则认为他的想法太疯狂。
但姜博士仍然相信自己的观点,最终证实其中一个衍生于HIV-1 gp41 CHR区的多肽—SJ-2176能与HIV表面蛋白的某一功能区相互作用,从而非常有效地抑制了HIV进入宿主细胞。1993年,他报道了第一个高效的抗HIV多肽(Jiang et al, Nature 1993)。其专利于1997年转让给美国Trimeris制药公司,该公司与罗氏制药公司合作,研发出世界上第一个被美国FDA批准上市的基于HIV进入抑制剂的多肽药物 -- 恩夫韦肽(T20)。但近二十年来,对于T20的作用机制一直争论不休。
今年,姜博士和陆路的团队于AIDS 杂志发表一篇研究论文,对于抗HIV多肽药物T20作用机制提出了新的观点和证据,对于最终结束争论具有重要的意义。他们发现T20与包含有融合肽(FP)及FPPR的FP-P多肽结合,并抑制FP-P介导的溶血作用,提示T20可能通过与病毒gp41的NHR N端部分序列及FPPR或FP结合而抑制HIV-1与宿主细胞的融合。根据该新揭示的机制细节成功设计了一条具有更高抗病毒活性的多肽 -- T20-SF,有潜力开发成为新型的抗HIV-1多肽药物。
因此,抗HIV C-多肽的发现开辟了研发抗病毒多肽药物及病毒进入抑制剂的全新领域,而姜博士的团队在该领域也一直保持着国际领先地位。

永远不要轻言放弃

对于科学家来说,坚持自己的既定目标持之以恒固然重要,但千万不要错过研究中的意外发现。
在上个世纪九十年代中期,姜博士的团队发现,从牛奶中提取的β乳球蛋白(β-LG)经过3-羟基邻苯二甲酸酐(3HP)修饰之后的3HP-β-LG具有很强的抗HIV活性,拟用它来研制预防HIV性传播的杀微生物剂(一种用在女性生殖道的凝胶制剂)。文章在Nature Medicine发表后引起轰动,欧洲一家公司拟购买姜的专利来开发抗HIV的杀微生物剂。但不巧的是,恰逢疯牛病暴发,一切与牛奶相关的药品研发在欧美地区都被叫停。考虑到中国没有疯牛病,姜世勃带着他的专利多次回国寻找合作伙伴或投资商,希望能在中国开发抗HIV的杀微生物剂。但由于当时的中国专家和官员还未充分认识到HIV性传播巨大的潜在威胁,鲜有人对3HP-β-LG感兴趣,他也只好放弃了该抑制剂的继续开发。
2011年回国后,姜博士注意到中国妇女感染人乳头瘤病毒(HPV)的感染率及其引致的宫颈癌的发病率和死亡率以及HPV/HIV的共感染率都很高。因此,他和陆路一起带领实验室研究人员检测了3HP-β-LG对HPV感染的抑制活性。 令他们惊讶的是3HP-β-LG对HPV感染的抑制活性比对HIV感染的抑制活性更高一些。他们与山西锦波生物医药科技有限公司合作开展研发出“抗HPV生物蛋白辅料”,临床试验证明生殖道内使用“抗HPV生物蛋白辅料”非常安全,没有出现任何毒副作用,能有效地降低宫颈局部的HPV病毒载量,70%以上使用者的HPV转为阴性。该生物蛋白制剂作为医疗器械很快获药监局批准,并得到医疗器械注册证书,已在全国23个省市自治区中1100多家医院使用。至少有17组临床专家对其临床使用的安全性和有效性进行了独立的临床观察和公开报道,均认为“抗HPV生物蛋白敷料”的安全性和临床效果远好于对照(如“重组人干扰素”)组。
正如姜博士所言:“永远不要轻言放弃,机会都是留给有准备的人”

  • 扫一扫
  • 扫一扫